Упрощенная HTML-версия
главным образом, при экспериментальных токсических остром и хроническом гепатитах,
жировом гепатозе, а также в культуре гепатоцитов или их органоидов, поврежденных
токсическими агентами.
Исследования проводят в сравнении с эталонными средствами, выбираемыми в
зависимости от происхождения, химического строения и предполагаемого механизма
действия нового соединения. Например, растительные гепатопротекторы изучают в
сравнении с легалоном, силибором или катергеном, препараты фосфолипидов - в сравнении с
эссенциале. Оптимальные терапевтические дозы в экспериментах на мышах и крысах при
введении препаратов в желудок составляют для легалона и силибора 100-200 мг/кг, для
катергена - 100-500 мг/кг, для эссенциале - 60-80 мг/ кг. В скрининговых исследованиях
действие новых гепатопротекторов по каждому тесту оценивают в 3-5 дозах (одна из которых
соответствует дозе эталонного препарата); при расширенном изучении гепатозащитной
активности вещества вводят в ранее определенной оптимальной терапевтической дозе. В
клинике гепатопротекторы чаще всего назначают внутрь, поэтому в эксперименте их вводят
животным в желудок с помощью зонда. Экспериментальные данные подвергают
статистической обработке и представляют в форме таблиц и графиков.
Доклиническая оценка гепатопротекторов включает следующие 3 этапа:
1. Первичный отбор соединений;
2. Расширенное изучение специфической гепатозащитной активности и
исследование механизма действия отобранных на первом этапе соединений;
3. Оценка общетоксического действия и специфических видов токсичности
(мутагенные, канцерогенные, аллергогенные, иммунотоксические, эмбриотоксические и
тератогенные свойства). При оценке мутагенных свойств гепатопротекторов-антиоксидантов
следует иметь в виду возможность перехода антиоксидантного эффекта в прооксидантный,
поэтому особое значение имеет широта дозового диапазона, в котором проявляется
гепатозащитное и антиоксидантное действие.
1. ПЕРВИЧНЫЙ ОТБОР СОЕДИНЕНИИ
Скрининг гепатопротекторов включает ряд тестов, проводимых на мелких
лабораторных животных с острым токсическим гепатитом или изолированных гепатоцитах,
поврежденных гепатотоксинами.
А. Острый токсический гепатит
У беспородных или линейных мышей и крыс вызывают острый гепатит введением
СС1 4 или D-галактозамина СС1 4 в 50% растворе на оливковом масле вводят в желудок
однократно в дозах 4-5 мл/кг или в течение 4-6 дней в дозах 1-1,25 мл/кг, внутри-брюшинно
однократно в дозах 0,2-0,4 мл/кг, подкожно на протяжении 2-4 дней в дозе 2 мл/кг D-
галактозамин в водном растворе вводят в желудок или внутрибрюшинно 1-3 дня в дозах 300-
1000 мг/кг. Введение изучаемых веществ проводят за 1 ч до применения гепатотоксинов.
Контрольные животные получают токсиканты и эквиобъемное с гепатопротекторами
количество растворителей.
СС1 4 -гепатит характеризуется развитием колликвационного некроза, белковой и
жировой дистрофии гепатоцитов, локализованных преимущественно в центральной зоне
печеночной дольки, где максимальна активность зависимых от цитохрома Р-450
монооксигеназ и преобладает продукция повреждающих метаболитов гепатотоксина. D-