Упрощенная HTML-версия
Вопрос о возможности перехода к клиническим испытаниям ФС, с точки зрения его
канцерогенной безопасности, может решаться на основании краткосрочных скрининговых
тестов (КСТ), а не после получения результатов 2-3-летних экспериментов по индукции
опухолей у животных, которые в случае недостаточной эффективности ФС в клинике могут
оказаться ненужными.
При отрицательных результатах в КСТ дополнительная оценка потенциальной
канцерогенности на млекопитающих необходима для лекарств длительного (более 1 месяца)
применения и лекарств безрецептурного отпуска. Новые фиксированные комбинации
фармакологических средств, планируемые для широкого клинического применения, при
структурном сходстве любого из компонентов комбинации с известными канцерогенами,
мутагенами или их метаболитами также подвергаются испытанию на млекопитающих.
Настоящие методические рекомендации имеют целью конкретизировать понятие
«скрининговые экспресс-методы», тактику их использования и критерии получаемых
результатов.
2. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
КСТ для выявления потенциальной канцерогенности основаны на современных
данных о механизмах химического канцерогенеза(Белицкий, Худолей, 1986; Белицкий и др.,
1987; Pienta, 1979). Полный объем понятия «канцерогенные соединения» включает в себя все
вещества, способные увеличивать в популяции количество опухолей различных локализаций
по сравнению с соответствующим контролем. Сюда входят не только полные канцерогены,
способные вызывать опухоли без дополнительных воздействий, но также инициирующие
агенты, промоторы и коканцерогены. Процесс химического канцерогенеза в настоящее время
условно подразделяют на две стадии: инициацию и промоцию. На первой в генетическом
аппарате клетки возникают стойкие изменения; на второй, в основном за счет
эпигенетических эффектов, создаются условия для преимущественной пролиферации
трансформированных клеток. На стадии инициации наиболее существенным событием
является повреждение ДНК высокореактивными метаболитами канцерогенов, которое
приводит к возникновению точковых мутаций, перестановке блоков генов и т.д.
Предполагается, что в тех случаях, когда эти события затрагивают протоонкогенные участки,
последние могут активироваться и инициировать злокачественную трансформацию клетки. К
такому же результату приводит и инактивация генов-супрессоров (антионкогенов). Высокая
вероятность причинной связи между мутагенезом и канцерогенезом, а также высокая частота
совпадения канцерогенных и мутагенных свойств среди различных химических соединений
привели к созданию многочисленных тестов, в которых показателем предполагаемой
бластомогенной активности служит способность вызывать генные и хромосомные мутации.
Промоторы в биологически активных концентрациях не повреждают ДНК, а
оказывают плейотропное действие на клетки, изменяя, в частности, структуру и функции
клеточных мембран, нарушая проницаемость межклеточных контактов. Соответственно, КСТ
для выявления промоторов предназначены для выявления этих особенностей.
Одним из интегральных показателей канцерогенной активности агента может служить
его способность озлокачествлять клетки в культуре, что используется в ряде КСТ.
Для литературного поиска и анализа структурного сходства используется, во-первых,
представительная база данных о мутагенных и канцерогенных свойствах широкого круга
химических соединений, и, во-вторых, специальные компьютерные программы (Ashby, 1994;
Klopman, Rozenkranz, 1994). Для анализа взаимосвязи между мутагенной активностью и