Упрощенная HTML-версия
изменении массы тела, краниокаудального размера плодов, задержке, оссификации скелета
(общая задержка развития), увеличении перинатальной смертности.
2.2. Исследованию на наличие
2.3. эмбриотоксических свойств должны подвергаться все новые фармакологические
вещества, которые могут быть назначены женщинам в период беременности, а также все
неиспользовавшиеся раннее в медицинской практике соединения, которые в качестве
вспомогательных веществ включаются в лекарственную форму новых или уже применяемых
лекарств. Положения, изложенные в пунктах 1.3, 1.4 должны соблюдаться и при изучении
эмбриотоксического действия.
2.4. Изучаемые вещества необходимо вводить тем же способом, который
предусмотрен при клиническом применении. При пероральном способе применения
вещество следует вводить зондом. По возможности следует избегать внутрибрюшинного
введения вещества.
2.5. Экспериментальные исследования должны включать изучение состояния плодов к
концу антенатального периода развития.
2.6. Поскольку
чувствительность
зародыша
к
токсическому
действию
фармакологических веществ зависит от стадии развития, и при этом зародыши, находящиеся
на одной стадии развития могут различаться в чувствительности к действию различных по
структуре веществ, сроки введения вещества беременным самкам должны охватывать весь
период беременности.
2.7. Дозы тестируемого вещества рассчитывают на единицу массы тела самки.
Наиболее целесообразным, с точки зрения последующей интерпретации результатов, следует
проводить тестирование вещества, используя не менее двух-трех доз (см. п. 1.6).
2.1 .У
всех без исключения млекопитающих часть зародышей погибает до или после
имплантации, а у некоторых зародышей спонтанно возникают аномалии развития. Поэтому в
лабораториях, проводящих тестирование, необходимо иметь данные по так называемому
«обобщенному» контролю: данные, полученные на интактных животных, использовавшихся
в качестве контрольных в предыдущих исследованиях, при сохранении стабильных условий
их содержания.
2.8. Основные опыты проводят на крысах. В случае необходимости получения
дополнительной информации используют второй вид животных - кролики, хомяки, мини-
свиньи и др. При выборе вида животного необходимо учитывать фармакокинети-ческие
параметры и видовую чувствительность изучаемого лекарственного вещества.
2.9.1. ТЕСТИРОВАНИЕ НА КРЫСАХ. Каждая группа крыс, как в опыте, так и в
контроле должна состоять не менее, чем из 15-20 беременных животных. Первым днем
беременности считают день обнаружения сперматозоидов в вагинальном мазке. В опытах
используют виргинных самок линейных, гибридных или рандомбредных животных.
2.9.2. Тестируемое вещество вводят самкам один раз в сутки, желательно в одно и то
же время. При отсутствии указаний о выраженной индукции или ингибировании ферментов
возможно введение лекарственных веществ с 1 по 19 день беременности в 2-3-х дозах.(п. 1.6)
Возможна и следующая схема введения препарата: с 1 по 6 (доимплантационный период), с 6
по 16 (органогенез), и с 16 по 19 дни беременности (фетогенез). В этом случае изучаемое
вещество вводят с 6 по 15 дни беременности в 2-3-х дозах, в остальные сроки можно
ограничиться введением одной высшей дозы (при отсутствии эффекта). Если по техническим
причинам невозможно ввести вещество в течение указанных сроков (например, при
внутривенном введении), экспериментатор может воспользоваться схемой введения,
предусматривающей 3-х или 4-х дневное непрерывное введение вещества, учитывая при этом
условия, изложенные в п. 2.5.