Упрощенная HTML-версия
70
• лекарственный канальцевый холестаз
• паренхиматозно - канальцевый холестаз
• внутрипротоковый холестаз
• лекарственно-индуцированный билиарный сладж
• лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит
• лекарственно-индуцированные опухоли печени
Нередко поражение печени служит лишь одним из проявлений лекарственной
болезни, захватывающей различные органы и системы.
Некроз гепатоцитов I I I зоны ацинуса (перицентральный).
Вещества, применение
которых потенциально ведет к развитию лекарственного повреждения печени
преимущественно по типу некроза гепатоцитов III зоны:
четыреххлористый углерод,
толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.
Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в
основном связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность.
Эти промежуточные
вещества обладают выраженным алкилирующим или
ацетилирующим действием, благодаря чему ковалентно связываются с печеночными
молекулами. Данный процесс
сопровождается катастрофическим снижением
внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона.
Следствием этого и является некроз, выраженность которого, как правило, напрямую
коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. Однако в этом смысле могут
оказаться исключения, примером тому может служить галотан - механизм некроза в
случае применения галотана не может быть объяснен только прямым цитотоксическим
действием, в экспериментах показано и развитие идиосинкразии к его метаболитам. Вот
почему даже при применении незначительных доз галотана морфологически процесс
поражения печени может быть представлен сливающимися зональными некрозами и
иметь выраженную воспалительную реакцию.
Эффект гепатотоксичности парацетамола связан с действием не самого препарата,
как такового, а вызывается его нестабильным метаболитом - N-ацетил-р-
аминобензохиноном (NAPQI), который, в свою очередь, инактивируется глутатионом.
Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного
метаболита - NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глутатиона, этот
метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов,
вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от
следующих условий: 1) доза препарата; 2) скорость его трансформации; 3) тканевые
запасы глутатиона; 4) обстоятельства или агенты, потенциально способные
индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глутатиона
(например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).
К особенностям клинического течения
лекарственных поражений печени,
морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует
отнести частое поражение других органов и систем, в частности, почек, что выражается
различного рода нарушениями их функции вплоть до развития острой почечной
недостаточности. Отравление парацетамолом (при приеме более 11 г внутрь)
сопровождается развитием фульминантной печеночной недостаточности.
Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (перипортальной). Препараты железа и
фосфорорганические соединения
при приеме внутрь в больших дозах (характерен
отчетливый дозозависимый эффект) способны вызвать повреждение печени с
преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить,
что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической
картине практически отсутствуют иные типы изменений, свойственные поражению
гепатоцитов III зоны - мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно
70