Упрощенная HTML-версия
водорода в аминогруппе, которая присоединена к лактамному циклу в положении
6. Это позволило получить ряд высокоактивных полусинтетических аналогов более
устойчивых, чем природный пенициллин.
Получение:
Пенициллин получают путем микробиологического синтеза.
Производственное получение антибиотиков, как правило, осуществляется
путем биосинтеза и имеет много общих стадий, основными из которых
являются: подбор высокопроизводительных штаммов продуцента и питательных
сред для него; процесс биосинтеза; выделение антибиотика из культуральной
жидкости и его очистка.
Отобранные для этой цели в результате селекции промышленные штаммы
плесени выделяют более З мг/мл бензилпенициллина за 90—120 ч ферментации,
что в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллин из природных
штаммов.
В состав питательной среды
входит: кукурузный экстракт, лактоза, глюкоза,
животные или растительные жиры, небольшие количества минеральных солей.
Формирование молекулы осуществляется за счет содержащихся в питательной
среде аминокислот (цистеина, валина) и химических веществ, которые являются
обязательным компонентом и далее становятся радикалом в положении 6
(фенилуксусная кислота или ее производные; феноксиуксусная кислота и т.д.)
Процесс биосинтеза пенициллинов
происходит в асептических условиях при
непрерывной аэрации воздухом, при определенной температуре и постоянном
перемешивании.
Выделение пенициллина из культуральной жидкости осуществляют
фильтрованием или центрифугирванием. Отделяют пенициллины друг от друга
различными способами: адсорбционной хроматографией (на активированном угле
или оксиде алюминия); распределительной хроматографией (на силикагеле),
ионообменную сорбцию или экстракцию другими растворителями.
Природный бензилпенициллин применяют в виде натриевой, калиевой и
других солей. Созданные на его основе многочисленные лекарственные формы
отличаются наиболее высокой химиотерапевтической эффективностью и
наименьшей токсичностью. Однако 3-лактамный цикл бензилпенициллина легко
разрушается под действием фермента пенициллиназы (продуцируемой многими
микроорганизмами). Кроме того, многолетнее его применение привело к широкому
распространению резистентных микробов. Эти обстоятельства послужили
предпосылкой создания полусинтетических пенициллинов.
Решение такой сложной проблемы стало возможным после выделения в 1957 г.
6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), являющейся «ядром» пенициллина. .
Таким образом, первая стадия производства полусинтетических пенициллинов
состоит из биосинтеза 6- АПК. На второй стадии осуществляется ацилирование
амина в молекуле 6-АПК соответствующей кислотой или ее хлорангидридом.
Наряду с природными пенициллинами (бензилпенициллин в виде солей и
феноксиметилпенициллин) в медицине применяются полусинтетические
пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин и др.). На
основе 6-АПК синтезировано большое количество (более 20 тысяч)
полусинтетических пенициллинов, представляющих собой ацильные производные.
В качестве ацилирующих агентов используют хлорангидриды карбоновых кислот: