Упрощенная HTML-версия
ностью репарации поврежденной ДНК. Значимость апоптоза велика не только в фор
мировании органов во время эм риогенеза, но и в поддержании тканевого гомеостаза
во взрослом организме. В регуляции тканевого гомеостаза апоптоз выполняет функ
цию, комплементарную митозу.
Морфологически апоптоз проявляется в конденсации и маргинации хроматина,
уменьшении объема клетки, фрагментации клеточного ядра и распаде ДНК. Процесс
заканчивается фрагментацией клетки с о разованием так называемых апоптических те
лец, которые фагоцитируются макрофагами или соседними клетками ез сопутствую
щего воспалительного процесса.
В настоящее время уже идентифицированы гены, участвующие в апоптозе или,
наоборот, сдерживающие апоптоз. Эти гены относятся к семейству Ьс1-2. Так, ген Ьс1-2
впервые был обнаружен в участке хромосомной транслокации t(14; 18) в В-клеточной
лимфоме. Его роль антиапоптическая - он предотвращает гибель клеток. Мощным
апоптотическим эффектом обладают ростовые факторы. Действие большинства росто-
вык факторов происходит через специфические рецепторы или FAS-рецепторы и реа
лизуется через семейство генов Ьс1-2.
Вместе с тем, в семейство генов Ьс1-2 входят гены, усиливающие апоптоз: bax, bak
и bad. Усиливают апоптоз белки, синтез которых кодируется такими генами как р53, с-
тус , АРО-1/Fas. Индукция апоптоза также может быть обусловлена увеличением эндо
генного уровня глюкокортикоидов и туморнекротического фактора (TNF-а) - цитоки-
на, секретируемого макрофагами, моноцитами, лимфоидными клетками, фибробласта-
ми. Взаимодействие трех молекул TNF-а с туморнекротическим рецептором первого
типа (TNF-RI) «сшивает» рецепторы с образованием тримеров.
Тримеризация рецептора дает начало самос орке под плазматической мем раной
сложной белковой конструкции, получившей название «доменов смерти» - специфиче
ской последовательности, присутствующей во внутриклеточной части рецептора и а -
солютно нео ходимой для передачи
цитотоксического сигнала (сигнал гибели
).
Сигнал гибели активирует цистеиновые протеазы (ICE-подобные протеазы), ко
торые осуществляют расщепление специфических субстратов {ламинов - белков, со
ставляющие основу ядерной мембраны; PARP - poly (ADP-ribose) polymerase, фермен
та, участвующего в репарации ДНК; RNP - рибонуклеопротеидных комплексов}.
Снижение спосо ности к апоптозу у опухолевых клеток играет существенную
роль в развитии многих опухолей и осуществляется это с помощью различных меха
низмов:
1. Аутокринное и паракринное повышение экспрессии ростовых факторов и ре
цепторов к ним, возникающее в опухолевых клетках вследствие активации онкогенов,
что делает клетки опухолевого клона независимыми от микроокружения и о легчает их
метастазирование.
2. Мутации в генах Ь
с
1-2 и р53, контролирующих суицидальную программу, что
сопровождается превращением их из индукторов в ингибиторы апоптоза.
3. Торможение апоптоза в результате нарушений его эффекторнык механизмов и
путей передачи проапоптических сигналов (например, локирование рецепторов рети-
ноевой кислоты - одного из мощнык эффекторов апоптоза).
4. Уменьшение количества FAS-рецепторов на поверхности клетки или наруше
ние связывания этих рецепторов со своими лигандами (FAS-L). FAS-L выделяется ци-
тотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками и является «фактором смерти», инду
цирующим апоптоз в клетках-мишенях. Эти данные явились основанием для создания
гипотезы, согласно которой опухолевые клетки могут отражать иммунную атаку, у и-
вая цитотоксические Т-лимфоциты и нормальные киллеры (NK). При этом экспрессия
41