Упрощенная HTML-версия
бэстрол является не только промотором, но и полным генотоксическим канцерогеном.
На этот счет существуют такие доказательства:
* у женщин, матери который во время беременности получали диэтилстильбэст-
рол в ольших дозах, выявляется анэуплоидное содержание ДНК в некоторых участках
эпителиальных клеток влагалища;
* стиль эстроловые эстрогены подо но ензпирену спосо ны вызывать транс
формацию эм риональных фи ро ластов в клеточной культуре.
Следует отметить, что канцерогенной активностью о ладают не сами гормоны, а
их мета олиты, возникающие в результате окисления и инактивации этих гормонов.
О разовавшиеся мета олиты взаимодействуют с ДНК и другими макромолекулами,
благодаря чему реализуется канцерогенный эффект. Оказалось, что эстрогены индуци
руют образование (например, в почках) аддуктов ДНК, посредством формирования
промежуточных реагирующих с ДНК соединений, вызывающих генотоксические изме
нения. Влияние гормонов на канцерогенез реализуется и благодаря экспрессии ряда он
когенов под их воздействием.
Таким образом, нормальные и трансформированные клетки постоянно подверга
ются воздействию большого числа гормональный и гормоноподобных факторов. При
действии даже одного гормона в клетках активируется несколько сигнальных систем.
Влияние стероидных и других гормонов на мета олические реакции осуществляется
посредством рецепции. После проникновения через наружную клеточную мембрану
стероид связывается со специфическими рецепторами цитоплазмы. В молекуле рецеп
тора 3 домена:
- домен, связывающийся с гормоном;
- домен, связывающийся с ДНК;
- домен регуляторный или модулирующий.
Под влиянием канцерогенных факторов в опухолевый клетках появляются «де
фектные» формы рецепторов. Эта деффектность сводится к 2 вариантам:
во-первых, в части опухолей о наруживается связывание гормона с рецептором в
цитоплазме, но не происходит транслокации этого комплекса в ядро - отсутствие спо-
со ности связываться с ядром;
во-вторых, в некоторых опухолях рецепторы связываются с ядром, но эти рецеп
торы не заняты гормонами («пустые рецепторы»).
Таким образом, нарушение транслокации комплекса «рецептор-стероид» в ядро
становится одной из причин нечувствительности опухолевой клетки к гормональной
регуляции. Обнаружение «пустых» ядерных рецепторов (что несвойственно нормаль
ным клеткам) связано либо с нарушением реакции фосфорилирования-
дефосфорилирования рецепторов, либо с их мутацией на уровне первичной структуры
(о чем, например, свидетельствует о наружение в крови ольных раком молочной же
лезы аутоантител к рецепторам эстрогенов).
Пролиферация опухолевых клеток и их чувствительность к стреоидам обеспечи-
вается, кроме внутриклеточных рецепторов, еще и через рецепторы эстрогенов в соста
ве плазматических мем ран за счет сопряженных с ними систем вторичных посредни
ков и протеинкиназ (тирозиновой, протеинкиназы С, цАМФ-зависимой протеинкина-
зы).
Эстрогенный стимул при контакте с опухолевой клеткой может ыть в самом на
чале опосредован повышением активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой про-
теинкиназы. Признание значения мем ранной рецепции стероидных гормонов не ис
ключает вовлечения мембранных рецепторов в передачу сигнала по цепи «мембрана -
цитоплазма - ядро», и не исключает возможность влияния стероидных гормонов на ге
ном нормальный и трансформированный клеток.
38