Упрощенная HTML-версия
Вклад идентификации и анализа человеческих онкогенов в клинику может ока
заться значительным. Знание специфических протоонкогенов, служащих мишенями
для внешних канцерогенов, и природы наведенных изменений может о еспечить луч
шие методы для установления истинной роли кандидатов в канцерогены и для выра-
ботки превентивнык мер. Знание молекулярных механизмов, посредством которых он
когены трансформируют клетки, позволило ы также олее точно и специфично опре
делять мишени для фармакологического воздействия.
Глава 3.
МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Канцерогенез
- длительный процесс накопления генетических повреждений. Ла
тентный период - время от начальный изменений в клетке до первык клинических про
явлений, может длиться от 10 лет до 20 лет. Возникновение опухоли - это многоста
дийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):
I
этап -
инициация
(трансформация) - приобретение исходно нормальной клеткой
спосо ности еспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие азу
для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из о щей посылки,
что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация)
является результатом стойких изменений в геноме клетки, т.е. мутации одного из генов,
регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится иниции
рованной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей
для проявления этой способности ряда дополнительный условий. Инициирующими
факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.
Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцероге
неза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомо
логичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее - для каждого из 20
известнык ретровирусных онкогенов в геноме нормальный и опухолевый клеток раз
личных видов животных имеется свой
клеточный аналог
. В нормальных клетках кле
точный аналог вирусного онкогена неактивен и назван
протоонкогеном
. В опухолевых
клетках он активен и называется
клеточным онкогеном
.
Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточ
ный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических кан
церогенов. Выделяют 4 механизма активации протоонкогенов:
1.
Включение (вставка) промотора.
Промотор - это участок ДНК, с которым свя
зывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активи
рующего действия промотора спосо ствует его расположение рядом с протоонкогеном
(«в непосредственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут вы
ступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие ге
ны», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться
и встраиваться в разные участки генома клеток.
2.
Амплификация, т.е. увеличение числа копий протоонкогенов,
которые в норме
обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значи
тельно возрастает, что, в конце концов, может привести к опухолевой трансформации
клетки.
3.
Транслокация протоонкогенов.
Установлено, что перемещение протоонкогена в
локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.
4.
Мутации протоонкогенов.
Введение в геном клетки хотя бы одной копии кле
точного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.
Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начина
ется экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза
29