Упрощенная HTML-версия
1. Онкогены влияют на ростовые факторы и рецепторы. Пролиферация и диффе
ренциация нормальных клеток регулируется сигналами, поступающими от связей фак
торов роста (например, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста,
фактор роста нервов) с рецепторами на поверхности клетки. Установлено, что белки,
кодируемые онкогенами, состоят в лизком родстве с этими ростовыми факторами -
отсюда, нерегулируемый рост.
2. Белки, кодируемые онкогеном ras, ассоциированы с внутренней поверхностью
клеточной мембраны. Их функциональная активность, состоящая в связывании ГТФ,
является вкладом в функциональную активность ГТФ-связывающих, или G-белков. G-
елки могут ассоциировать с аденилатциклазным комплексом на внутренней поверхно
сти клеточной мембраны и принимать участие в передаче сигналов от поверхности
клетки, что приводит к изменениям уровней внутриклеточных циклических нуклеоти
дов. Считают, что трансформирующие елки онкогена ras относятся к классу изменен
ных G-белков, передающих конститутивный сигнал роста.
Белки, кодируемые тремя онкогенами - myb, myc, fos - размещаются в клеточном
ядре. Под влияние тромбоцитарного фактора роста начинается экспрессия специфиче
ского набора генов (от 10 до 30), включая протоонкогены c-fos и c-myc. Таким образом,
эти протоонкогены могут (при альтерации и разрегулировании) обеспечить опреде
ляющий стимул нерегулируемого роста клетки и аномальной дифференциации, что ха
рактерно для неопластических процессов.
Онкогены и многостадийный канцерогенез
. Рак у человека и химически индуци
рованные новоо разования у животных о ычно развиваются как многостадийный про
цесс, при котором аномальная пренеопластическая клетка разрастается в клеточную
популяцию с прео ладанием клонов с все олее нарастающей злокачественностью.
Развитию опухоли предшествует
латентный период,
и весь процесс может занять
значительную часть времени жизни пораженного индивида. Напротив, остротрансфор-
мирующие вирусы несут активированные формы тех онкогенов, которые участвуют в
развитии рака невирусного происхождения и индуцируют новоо разования в течение
нескольких дней или недель. Многие вирусные онкогены кодируют киназы с много
численными мишенями в клетке и поэтому могут вызывать резкие изменения, для реа
лизации которых при медленно развивающихся новообразованиях потребовалось бы
несколько различных мутаций.
Экспрессия вирусных онкогенов управляется мощными регуляторами: промото
рами и усилителями в провирусных длинных терминальных повторах. Трансформи
рующий потенциал клеточных гомологов тех же самых генов может активироваться
механизмами, не вызывающими столь высокого уровня экспрессии, например, точеч
ными мутациями елков в 12-й или 61-й аминокислотных позициях, кодируемых чело
веческими опухоль-ассоциированными онкогенами ras.
Активированные гены ras из клеток человеческой опухоли спосо ны трансфор
мировать иммортализованные (« ессмертные») линии клеток, но не могут вызвать пол
ной морфологической трансформации первичных культур клеток. В то же время ком-
инация клонов с активированными генами myc и ras приводит к полной трансформа
ции в первичных культурах клеток.
Таким о разом, в этой системе гены myc могут дополнить трансформирующую
активность человеческих онкогенов ras. Вместе с тем, когда в активированный онкоген
ras встраиваются мощные усилители транскрипции, этот ген может и сам трансформи
ровать первичные культуры фибробластов. Следовательно, необходимость участия в
трансформации многих генов может определяться уровнем экспрессии онкогена, и в
новоо разованиях in vitro может активироваться олее одного клеточного онкогена.
28