Упрощенная HTML-версия
Морфологически апоптоз проявляется в конденсации и маргинации хроматина,
уменьшении объема клетки, фрагментации клеточного ядра и распаде ДНК. Процесс
заканчивается фрагментацией клетки с образованием так называемых апоптических те
лец, которые фагоцитируются макрофагами или соседними клетками без сопутствую
щего воспалительного процесса.
В настоящее время уже идентифицированы гены, участвующие в апоптозе или,
наоборот, сдерживающие апоптоз. Эти гены относятся к семейству bcl-2. Так, ген bcl-2
впервые был обнаружен в участке хромосомной транслокации t(14;18) в В-клеточной
лимфоме. Его роль антиапоптическая - он предотвращает гибель клеток. Мощным
апоптотическим эффектом обладают ростовые факторы. Действие большинства росто
вых факторов происходит через специфические рецепторы или FAS-рецепторы и реа
лизуется через семейство генов bcl-2.
Вместе с тем, в семейство генов bcl-2 входят гены, усиливающие апоптоз: bax, bak
и bad. Усиливают апоптоз белки, синтез которых кодируется такими генами как р53, с-
myc, АРО-1/Fas. Индукция апоптоза также может быть обусловлена увеличением эндо
генного уровня глюкокортикоидов и туморнекротического фактора (TNF-а) - цитоки-
на, секретируемого макрофагами, моноцитами, лимфоидными клетками, фибробласта-
ми. Взаимодействие трех молекул TNF-а с туморнекротическим рецептором первого
типа (TNF-RI) «сшивает» рецепторы с образованием тримеров.
Тримеризация рецептора дает начало самосборке под плазматической мембраной
сложной белковой конструкции, получившей название «доменов смерти» - специфиче
ской последовательности, присутствующей во внутриклеточной части рецептора и аб
солютно необходимой для передачи
цитотоксического сигнала (сигнал гибели).
Сигнал гибели активирует цистеиновые протеазы (ICE-подобные протеазы), ко
торые осуществляют расщепление специфических субстратов {ламинов - белков, со
ставляющие основу ядерной мембраны; PARP - poly (ADP-ribose) polymerase, фермен
та, участвующего в репарации ДНК; RNP - рибонуклеопротеидных комплексов}.
Снижение способности к апоптозу у опухолевых клеток играет существенную
роль в развитии многих опухолей и осуществляется это с помощью различных меха
низмов:
1. Аутокринное и паракринное повышение экспрессии ростовых факторов и ре
цепторов к ним, возникающее в опухолевых клетках вследствие активации онкогенов,
что делает клетки опухолевого клона независимыми от микроокружения и облегчает их
метастазирование.
2. Мутации в генах bcl-2 и р53, контролирующих суицидальную программу, что
сопровождается превращением их из индукторов в ингибиторы апоптоза.
3. Торможение апоптоза в результате нарушений его эффекторных механизмов и
путей передачи проапоптических сигналов (например, блокирование рецепторов рети-
ноевой кислоты - одного из мощных эффекторов апоптоза).
4. Уменьшение количества FAS-рецепторов на поверхности клетки или наруше
ние связывания этих рецепторов со своими лигандами (FAS-L). FAS-L выделяется ци-
тотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками и является «фактором смерти», инду
цирующим апоптоз в клетках-мишенях. Эти данные явились основанием для создания
гипотезы, согласно которой опухолевые клетки могут отражать иммунную атаку, уби
вая цитотоксические Т-лимфоциты и нормальные киллеры (NK). При этом экспрессия
FAS-рецепторов на опухолевых клетках часто бывает снижена и нарушен механизм ре
ализации поступающих с этого рецептора проапоптических сигналов.
При экспрессии FAS-L на опухолевых клетках его растворимая форма может по
падать в циркуляцию, провоцируя клетки, имеющие на своей поверхности FAS-
рецептор, к апоптозу и тем самым вызывать
мультиорганные поражения,
часто наблю
42