Упрощенная HTML-версия
3.
Транслокация протоонкогенов.
Установлено, что перемещение протоонкогена в
локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.
4.
Мутации протоонкогенов.
Введение в геном клетки хотя бы одной копии кле
точного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.
Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начина
ется экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза
онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается пре
вращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую клетку благодаря следу
ющим механизмам:
Фонкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплек
сы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;
Ф онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или по
нижают чувствительность к ингибиторам роста;
Фонкобелки сами могут действовать как факторы роста.
Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановить
ся на
гипотезе Хьюгса,
которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом
опухолевая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и при
обретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезе, регуляция де
ления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных ге
нов:
1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка - инициатора
клеточного деления.
2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка - репрессора I. Репрессор I вы
ключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.
3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка - репрессора II. Репрессор II вы
ключает функционирование гена-репрессора I.
При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает
ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-
инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-
репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез ре-
прессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора
клеточного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II. Таким об
разом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи,
что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления.
«Обратная связь» в работе системы генов, регулирующих клеточное деление, заключа
ется в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.
При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или воздействия хи
мических канцерогенов) белок репрессор I не синтезируется, а, значит, ген-инициатор
клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления - в итоге
отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый
мутационный канцерогенез
.
Некоторые канцерогенные факторы, например вирусы, могут создавать устойчи
вое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем ин
теграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного
деления может выключить только ген-репрессор II хозяина, а на вирусном гене, инте
грированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться син
тез репрессора II - в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухоле
вых). Такой канцерогенез называется
эпигеномным
(геном клетки хозяина не подверга
ется мутации!).
30