Упрощенная HTML-версия
Таким образом, в этой системе гены myc могут дополнить трансформирующую
активность человеческих онкогенов ras. Вместе с тем, когда в активированный онкоген
ras встраиваются мощные усилители транскрипции, этот ген может и сам трансформи
ровать первичные культуры фибробластов. Следовательно, необходимость участия в
трансформации многих генов может определяться уровнем экспрессии онкогена, и в
новообразованиях in vitro может активироваться более одного клеточного онкогена.
Вклад идентификации и анализа человеческих онкогенов в клинику может ока
заться значительным. Знание специфических протоонкогенов, служащих мишенями
для внешних канцерогенов, и природы наведенных изменений может обеспечить луч
шие методы для установления истинной роли кандидатов в канцерогены и для выра
ботки превентивных мер. Знание молекулярных механизмов, посредством которых он
когены трансформируют клетки, позволило бы также более точно и специфично опре
делять мишени для фармакологического воздействия.
МЕХАНИЗМЫКАНЦЕРОГЕНЕЗА
Канцерогенез
- длительный процесс накопления генетических повреждений. Ла
тентный период - время от начальных изменений в клетке до первых клинических про
явлений, может длиться от 10 лет до 20 лет. Возникновение опухоли - это многоста
дийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):
I
этап -
инициация
(трансформация) - приобретение исходно нормальной клеткой
способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу
для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки,
что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация)
является результатом стойких изменений в геноме клетки, т.е. мутации одного из генов,
регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится иниции
рованной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей
для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими
факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.
Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцероге
неза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомо
логичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее - для каждого из 20
известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток раз
личных видов животных имеется свой
клеточный аналог
. В нормальных клетках кле
точный аналог вирусного онкогена неактивен и назван
протоонкогеном
. В опухолевых
клетках он активен и называется
клеточным онкогеном
.
Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточ
ный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических кан
церогенов. Выделяют 4 механизма активации протоонкогенов:
1.
Включение (вставка) промотора.
Промотор - это участок ДНК, с которым свя
зывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активи
рующего действия промотора способствует его расположение рядом с протоонкогеном
(«в непосредственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут вы
ступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие ге
ны», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться
и встраиваться в разные участки генома клеток.
2.
Амплификация, т.е. увеличение числа копий протоонкогенов,
которые в норме
обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значи
тельно возрастает, что, в конце концов, может привести к опухолевой трансформации
клетки.
29