Упрощенная HTML-версия
Первым амплифицированным онкогеном, опознанным в опухолевых клетках че
ловека, был ген c-myc, который экспрессировался на высоком уровне в случае промие-
лоцитарного лейкоза, а также в ряде случаев рака желудка, мелкоклеточного рака же
лудка, карциноме толстой кишки. Ген N-myc, родственный гену c-myc, имеет высокий
уровень амплификации и/или экспрессии в большинстве нейробластом, в нейроэндо
кринных опухолях.
Функции онкогенов:
1. Онкогены влияют на ростовые факторы и рецепторы. Пролиферация и диффе
ренциация нормальных клеток регулируется сигналами, поступающими от связей фак
торов роста (например, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста,
фактор роста нервов) с рецепторами на поверхности клетки. Установлено, что белки,
кодируемые онкогенами, состоят в близком родстве с этими ростовыми факторами -
отсюда, нерегулируемый рост.
2. Белки, кодируемые онкогеном ras, ассоциированы с внутренней поверхностью
клеточной мембраны. Их функциональная активность, состоящая в связывании ГТФ,
является вкладом в функциональную активность ГТФ-связывающих, или G-белков. G-
белки могут ассоциировать с аденилатциклазным комплексом на внутренней поверхно
сти клеточной мембраны и принимать участие в передаче сигналов от поверхности
клетки, что приводит к изменениям уровней внутриклеточных циклических нуклеоти
дов. Считают, что трансформирующие белки онкогена ras относятся к классу изменен
ных G-белков, передающих конститутивный сигнал роста.
Белки, кодируемые тремя онкогенами - myb, myc, fos - размещаются в клеточном
ядре. Под влияние тромбоцитарного фактора роста начинается экспрессия специфиче
ского набора генов (от 10 до 30), включая протоонкогены c-fos и c-myc. Таким образом,
эти протоонкогены могут (при альтерации и разрегулировании) обеспечить определя
ющий стимул нерегулируемого роста клетки и аномальной дифференциации, что ха
рактерно для неопластических процессов.
Онкогены и многостадийный канцерогенез
. Рак у человека и химически индуци
рованные новообразования у животных обычно развиваются как многостадийный про
цесс, при котором аномальная пренеопластическая клетка разрастается в клеточную
популяцию с преобладанием клонов с все более нарастающей злокачественностью.
Развитию опухоли предшествует
латентный период,
и весь процесс может занять
значительную часть времени жизни пораженного индивида. Напротив, остротрансфор-
мирующие вирусы несут активированные формы тех онкогенов, которые участвуют в
развитии рака невирусного происхождения и индуцируют новообразования в течение
нескольких дней или недель. Многие вирусные онкогены кодируют киназы с много
численными мишенями в клетке и поэтому могут вызывать резкие изменения, для реа
лизации которых при медленно развивающихся новообразованиях потребовалось бы
несколько различных мутаций.
Экспрессия вирусных онкогенов управляется мощными регуляторами: промото
рами и усилителями в провирусных длинных терминальных повторах. Трансформиру
ющий потенциал клеточных гомологов тех же самых генов может активироваться ме
ханизмами, не вызывающими столь высокого уровня экспрессии, например, точечными
мутациями белков в 12-й или 61-й аминокислотных позициях, кодируемых человече
скими опухоль-ассоциированными онкогенами ras.
Активированные гены ras из клеток человеческой опухоли способны трансфор
мировать иммортализованные («бессмертные») линии клеток, но не могут вызвать пол
ной морфологической трансформации первичных культур клеток. В то же время ком
бинация клонов с активированными генами myc и ras приводит к полной трансформа
ции в первичных культурах клеток.
28