Упрощенная HTML-версия
мутациями в структуре белка. Чаще всего активирован в человеческих опухолях второй
ген семейства rac - человеческий гомолог трансформирующего гена вируса мышиной
саркомы Кирстена, названный C-гаск.
Около 20% ДНК из различных новообразований человека содержит ген С-гаск,
трансформирующий клетки в опухолевые при трансфекции. Белок, кодируемый геном
С-гаск - это та же самая молекула р21, и его трансформирующая активность связывает
ся со структурной мутацией белка, аналогичного той, что характерна для гена С-гасн.
Но эта мутация отсутствует в ДНК, извлеченной из нормальных тканей больных, пора
женных карциномами, которые содержат активированный ген С-гаск.
Трансформация может индуцироваться и третьим членом этого семейства,
названным rasN. Активация rasN имеет место в 10-20% случаев острых миелойдных
лейкозов человека. У человека активированные ras-гены найдены лишь в небольшой
части опухолей, что означает, что в человеческих опухолях имеют место еще неиден-
тифицированные изменения генов ras. Возможна и другая альтернатива - активация
всех онкогенов может оказаться результатом неопластического состояния, а не его пер
вопричиной.
Большинство опухолей человека являются клональными или олигоклональными,
т.е. в популяции составляющих их клеток доминирует потомство одной или нескольких
клеток. Доминантные клеточные клоны маркированы хромосомными аномалиями, та
кими, например, как реципрокные транслокации между хромосомами 9-й и 22-й пары
при хроническом миелолейкозе (с образованием филадельфийской хромосомы - PhA)
или между хромосомами 8-й и 14-й пары - в случае лимфомы Беркитта.
Гены, находящиеся в сайте перестроенной ДНК или рядом с ним и являющиеся
первопричиной этих цитогенетических изменений, могут играть определенную роль в
развитии опухолей. В настоящее время благодаря методике гибридизации определено
приблизительное положение 20 протоонкогенов в хромосомах человека. Некоторые из
этих генов расположены вблизи точек разрыва хромосом, трансформируемых при
определенных опухолях (q,p - соответственно длинное и короткое плечо хромосомы;
cen - центромер; ter - терминал). Например,
лимфома Беркитта.
Установлено, что 8-я
хромосома, в которой у человека имеется c-myc ген, неизменно участвует в транслока
ции клеток лимфомы Беркитта. На уровне ДНК транслокация состоит в рекомбинации
между локусом c-myc гена 8-й хромосомы и локусом гена иммуноглобулина, располо
женного обычно вблизи гена тяжелой цепи в 14-й хромосоме или, реже, вблизи гена
легкой цепи во 2-й или 22-й хромосомах.
У большинства больных
хроническим миелозом
Ph-хромосома присутствует как в
пораженных клетках, так и в поколениях нормальных клеток костного мозга. При этом
заболевании костный мозг и периферическая кровь заселена потомками кроветворной
стволовой клетки, сохранившими способность дифференцироваться в красные кровя
ные клетки, мегакариоциты и гранулоциты. Но пролиферация гранулоцитов аномаль
ная и чрезмерная, что и вызывает клинические проявления хронического миелоза. Ге
ны, экспрессия которых альтерируется вследствие формирования Ph-хромосомы, рас
сматриваются как возможные виновники развития хронического миелоза. Человече
ский гомолог протоонкогена c-abl расположен вблизи точки разрыва 9-й хромосомы
при транслокации «9-22» и при обмене переходит в 22-ю хромосому.
Амплифицированные протоонкогены
(амплификация - увеличение числа копий) в
опухолях человека. Увеличение числа копий гена на клетку (амплификация гена) про
является на цитогенетическом уровне формированием небольших хромосомоподобных
структур, называемых
двойными малыми хромосомами.
Они присутствуют во многих
разновидностях опухолевых клеток. Полагают, что гены, критические для роста нео
пластических клеток, могут амплифицироваться в процессе формирования опухоли.
27