Упрощенная HTML-версия
дующим образом: они алкилируют атомы соответствующих оснований ДНК, после че
го следует спонтанное гидролитическое расщепление N-гликозидной связи, а затем
расщепляется и пораженная цепь ДНК.
Преканцерогены (проканцерогены) -
химические вещества, приобретающие бла-
стомогенную активность после метаболических превращений в организме. К ним отно
сится диметилсульфат, уретан, этионин, азотистый иприт, четыреххлористый углерод и
др. Активация преканцерогенов осуществляется благодаря окислению их монооксида-
зами (гидролазами), локализованными в микросомальной фракции гепатоцитов, точнее
в мембранах эндоплазматического ретикулума: цитохром Р-450 и оксидазы флавиновой
природы. Окисленные проканцерогены (например, эпоксиды) могут подвергаться де
токсикации эпоксидгидратазой, глутатионтрансферазой и другими ферментами.
Необезвреженные эпоксиды проникают в ядро клетки и связываются там с ДНК,
вызывая мутацию. ДНК может репарировать с восстановлением до исходного состоя
ния, либо
мутация сохраняется.
Из большого семейства цитохромов Р450 основную
причастность к развитию рака, например, рака легкого, имеет цитохром Р450 IAI. Свое
действие он реализует по следующим механизмам:
Ф запускает каскад протеинкиназы
С
увеличением репликации ДНК и тканевой
пролиферации;
Фгенерирует свободные радикалы;
Фобразует реактивные интермедиаты ксенобиотиков, например, образование ци
тохромом Р450 IAI реактивных интермедиатов полициклических ароматических угле
водородов (ПАУ). Эпоксиды, ПАУ, генерируемые цитохромом Р450 IAI, в дальнейшем
могут подвергаться детоксикации при участии ряда ферментов. При высокой скорости
образования эпоксидов или низкой активности ферментов детоксикации реактивные
интермедиаты проникают в ядро клетки, взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами
с образованием аддуктов ДНК (аддукты ДНК - химические соединения, ковалентно
связанные с ДНК и модифицирующие ее структуру) и
появлением мутации.
Как ни парадоксально, но именно эти оксидазы флавиновой природы и цитохром
Р450, окисляющие чужеродные и образующиеся в организме токсические продукты,
переводя их из жирорастворимого состояния в водорастворимое. После этого они легко
удаляются из организма, связавшись с глюкуроновой кислотой, сульфатами или глута-
тионом, трансформируют преканцерогены в канцерогены, переводя их в водораствори
мую форму, увеличивают их канцерогенную активность.
По происхождению
различают экзогенные, эндогенные и «полуэкзогенные» кан
церогены.
Экзогенные
канцерогены образуются и присутствуют во внешней среде. К
ним относятся полициклические ароматические углеводороды (корпускулярная фаза
сигаретного дыма), нитрозамины (газовая фаза дыма сигарет), азокрасители, которые
раньше широко применялись в кондитерской промышленности; афлатоксины, являю
щиеся продуктами жизнедеятельности плесневых грибков из рода Aspergillus, поража
ющие арахис и злаковые культуры в дождливое время года. Аминоазосоединения обла
дают выраженной органотропностью, а полициклические углеводороды (например, 3,4-
бензпирен, 20-метилхолантрен и др.) - преимущественно местным действием.
К
эндогенным канцерогенам
относят некоторые гормоны (например, фолликулин
и его синтетический аналог диэтилсильбэстрол в больших дозах); производные амино
кислоты триптофана (например, индол, триоксиантраниловая кислота); свободные ра
дикалы и перекиси органических соединений; желчные кислоты и холестерин (слабые
канцерогены или коканцерогены).
«Полуэкзогенные» канцерогены
образуются в организме при определенных усло
виях из поступающих из вне предшественников. Например, образование в желудке
21