Упрощенная HTML-версия
свидетельствуют о том, что гормон диэтилстильбэстрол является не только
промотором, но и полным гснотоксическим канцерогеном. На этот счет
существуют такие доказательства:
1) у женщин, матери которых во время беременности получали
диэтилстильбэстрол в больших дозах, выявляется анэуплоидное содержание
ДНК в некоторых участках эпителиальных клеток влагалища;
2) стильбэстроловые эстрогены подобно бензпирену способны вызывать
трансформацию эмбриональных фибробластов в клеточной культуре.
Следует отметить, что канцерогенной активностью обладают не сами
гормоны, а их метаболиты, возникающие в результате окисления и
инактивации этих гормонов. Образовавшиеся метаболиты взаимодействуют
с ДНК и другими макромолекулами, благодаря чему реализуется
канцерогенный эффект. Оказалось,
что
эстрогены индуцируют образование
(например, в почках) аддуктов ДНК, посредством формирования
промежуточных реагирующих с ДНК соединений, вызывающих
генотоксические изменения. Влияние гормонов на канцерогенез реализуется
и благодаря экспрессии ряда онкогенов под их воздействием.
Таким образом, нормальные и трансформированные клетки постоянно
подвергаются воздействию большого числа гормональных и
гормоноподобных факторов. При действии даже одного гормона в клетках
активируется несколько сигнальных систем. Влияние стероидных и других
гормонов на метаболические реакции осуществляется посредством рецепции.
После проникновения через наружную клеточную мембрану стероид
связывается со специфическими рецепторами цитоплазмы. В молекуле
рецептора 3домена: а) связывающийся с гормоном; б) связывающийся с ДНК
и в) регуляторный или модулирующий.
Под влиянием канцерогенных факторов в опухолевых клетках появляются
«дефектные» формы рецепторов. Эта деффектность сводится к 2 вариантам:
во-первых, в части опухолей обнаруживается связывание гормона с
рецептором в цитоплазме, но не происходит транслокации этого комплекса в
ядро - отсутствие способности связываться с ядром;
во-вторых, в некоторых опухолях рецепторы связываются с ядром, но эти
рецепторы не заняты гормонами («пустые рецепторы»).
Таким образом, нарушение транслокации комплекса «рецептор-стероид»
в ядро становится одной из причин нечувствительности опухолевой клетки к
гормональной регуляции. Обнаружение «пустых» ядерных рецепторов (что
несвойственно нормальным клеткам) связано либо с нарушением реакции
фосфорилирования-дефосфорилирования рецепторов, либо с их мутацией
на уровне первичной структуры (о чем, например, свидетельствует
обнаружение в крови больных раком молочной железы аутоантител к
рецепторам эстрогенов).
Пролиферация опухолевых клеток и их чувствительность к стреоидам
обеспечивается, кроме внутриклеточных рецепторов, еще и через рецепторы
эстрогенов в составе плазматических мембран за счет сопряженных с ними
48