Упрощенная HTML-версия
Экспрессия вирусных онкогенов управляется мощными регуляторами:
промоторами и усилителями в провирусных ДТП. Трансформирующий
потенциал клеточных гомологов тех же самых генов может активироваться
механизмами, не вызывающими столь высокою уровня экспрессии, например,
точечными мутациями белков в 12-й или 61-й аминокислотных позициях,
кодируемых человеческими опухоль-ассоциированными онкогенами ras.
Активированные гены ras из клеток человеческой опухоли способны
трансформировать иммортализованные (бессмертные) линии клеток, но не
могут вызвать полной морфологической трансформации первичных культур
клеток. В то же время комбинация клонов с активированными генами туе и
ras приводит к полной трансформации в первичных культурах клеток.
Таким образом, в этой системе гены шус могут дополнить
трансформирующую активность человеческих онкогенов ras. Вместе с тем,
когда в активированный онкоген ras встраиваются мощные усилители
транскрипции, этот ген может и сам трансформировать первичные культуры -
фибробластов. Следовательно, необходимость участия в трансформации
многих генов может определяться уровнем экспрессии онкогена, и в
новообразованиях in vitro может акгивироваться более одного клеточного
онкогена.
Вклад идентификации и анализа человеческих онкогенов в клинику может
оказаться значительным. Знание специфических протоонкогенов, служащих
мишенями для внешних канцерогенов, и природы наведенных изменений
может обеспечить лучшие методы для установления истинной роли
кандидатов в канцерогены и для выработки превентивных мер. Знание
молекулярных механизмов, посредством которых онкогены трансформируют
клетки, позволило бы также более точно и специфично определять мишени
для фармакологического воздействия.
МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
(ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА)
Канцерогенез - длительный процесс накопления генетических
повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до
первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет. Возникновение
опухоли - это многостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):
I
этап -
инициация
(трансформация) - приобретение исходной нормальной
клеткой способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически
подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза,
исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в
опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких
изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих
клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной
(потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей
36