Упрощенная HTML-версия
новленным глутатионом, NAD(P)H, ATP и ADP, образование активных
форм кислорода, увеличение содержания Са2' в цитоплазме. Образова
ние пор в митохондриях можно вызвать церамидом, N0, каспазами, жир
ными кислотами [5,6,12]. Следствием раскрытия поры является набуха
ние митохондриального матрикса, разрыв наружной мембраны митохон
дрий и высвобождение растворимых белков межмембранного объема.
Среди этих белков - ряд апоптогенных факторов: цитохром с, прокаспа-
зы 2, 3 и 9, белок AIF (apoptosis inducing factor), представляющий собой
флавопротеин. Образование гигантских пор не является единственным
механизмом выхода межмембранных белков митохондрий в цитоплазму.
Предполагается, что разрыв наружной мембраны митохондрий может быть
вызван гиперполяризацией внутренней мембраны. Возможен и альтерна
тивный механизм, без разрыва мембраны, - раскрытие гигантского бел
кового канала в самой наружной мембране, способного пропускать ци
тохром с и другие белки из межмембранного пространства. Высвобожда
емый из митохондрий цитохром с вместе с цитоплазматическим факто
ром APAF-1 (apoptosis protease activating factor-1) участвует в активации
каспазы-9. Белок APAF-1, содержащий CARD-домен (caspase activation
and recruitment domain), образует комплекс с прокаспазой-9 в присутствии
цитохрома с и dATP или ATP. APAF-1 играет роль арматуры, на которой
происходит аутокаталитический процессинг каспазы-9. Предполагается,
что в результате зависимого от гидролиза dATP (или АТР) конформаци-
онного изменения APAF-1 приобретает способность связывать цитохром
с. Связав цитохром с, APAF-1 претерпевает дальнейшее конформацион-
ное изменение, способствующее его олигомеризации и открывающее до
ступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9, которая тоже содержит
CARD-домен. Так образуется конструкция, называемая тоже апоптосо-
мой, в составе которой - не менее 8 субъединиц APAF-1. Благодаря гомо-
фильному CARD-CARD-взаимодействию с APAF-1, связывается прокас-
паза-9, а затем прокаспаза-9 связывает прокаспазу-3. Пространственное
сближение молекул прокаспазы-9 на мультимерной арматуре из APAF-1-
цитохром-с-комплексов, по-видимому, приводит к межмолекулярному
протеолитическому процессингу прокаспазы-9 с образованием активной
каспазы-9 [8,9,15].
3.
В ряде случаев Г1КС реализуется в результате комбинированного
действия двух путей - с участием и рецепторов плазматической мембра
ны, и митохондриального цитохрома с. Так, повреждение ДНК ведет к
накоплению в клетке белкового продукта гена р53, который может оста
навливать деление клеток и/или индуцировать апоптоз. У более чем 50%
изученных видов опухолевых клеток ген р53 инактивирован, у них нару
шена р53-зависимая регуляция клеточного гомеостаза. Белок Р53 явля
ется мультифункциональным протеином, играющим роль в модулирова
37