Упрощенная HTML-версия
эффекторы, т.е. ферменты, непосредственно гидролизующие структурные
белки клетки, и индукторы-каспазы, которые принимают апоптотичес-
кий сигнал и передают его на эффекторные каспазы. В результате дей
ствия каспаз происходит: активация прокаспаз с образованием каспаз;
расщепление антиапоптозных белков семейства Вс1-2; протеолиз инги
битора ДНКазы (caspase-activated DNase ICAD), ответственный за фрагмен
тацию ДНК; гидролиз белков ламинов, армирующих ядерную мембрану
(это ведет к конденсации хроматина); разрушение белков, участвующих в
регуляции цитоскелета; инактивация и нарушение регуляции белков, уча
ствующих в репарации ДНК, сплайсинге мРНК, репликации ДНК [15].
Наиболее подробно охарактеризована прокаспаза-8, рекрутируемая ре
цептором Fas через адаптер FADD. Образуются агрегаты FasL - Fas -
FADD - прокаспаза-8. Подобные агрегаты, в которых происходит актива
ция каспаз, названы апоптосомами, апоптозными шаперонами, или сиг
нальными комплексами, индуцирующими смерть (DISC - death-inducing
signaling complex). Будучи в мономерной форме, прокаспазы, концентра
ция которых в клетке ничтожна, находятся в латентном состоянии. Пред
полагается, что пространственное сближение молекул прокаспаз при их
агрегации ведет к образованию активных каспаз через механизм протео-
литического само- и перекрестного расщепления (ауто- или транс-про
цессинга). Таким образом прокаспаза-8 активируется и высвобождается
в цитоплазму в виде каспазы-8. Существуют другие пути активации кас-
пазы-8 - с участием рецепторов TNFR1и DR3 [6,13,15].
На этапе активации каспаз первого эшелона жизнь клетки еще можно
сохранить. Существуют регуляторы, которые блокируют или, напротив,
усиливают разрушительное действие каспаз первого эшелона. К ним от
носятся белки Вс1-2 (ингибиторы апоптоза: А1, Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Brag-
1, Mcl-1 hNR13)
и
Bax (промоторы апоптоза: Bad, Bak, Bax, Bcl-Xs, Bid,
Bik, Bim, Hrk, Mtd)[7,14].
Каспаза-8 активирует каспазу второго эшелона (эффекторную каспа-
зу): путем протеолиза из прокаспазы-3 образуется каспаза-З, после чего
процесс, запущенный программой смерти, оказывается необратимым.
Каспаза-З способна в дальнейшем к самостоятельной активации (автока
тализу или автопроцессингу), активирует ряд других протеаз семейства
каспаз, активирует фактор фрагментации ДНК, ведет к необратимому рас
паду ДНК на нуклеосомальные фрагменты. Так запускается каскад проте-
олитических ферментов, осуществляющих апоптоз [10,15].
2.
В клетках, подвергшихся воздействию индуктора апоптоза, резко
снижается мембранный потенциал (Dy) митохондрий. Падение Dy обус
ловлено увеличением проницаемости внутренней мембраны митохонд
рий вследствие образования гигантских пор. Разнообразны факторы, вы
зывающие раскрытие пор. К ним относятся истощение клеток восста
36