Упрощенная HTML-версия
1.
Среди них важное место занимает путь, опосредованный физио
логическими индукторами, действие которых реализуется через клеточ
ные рецепторы, специально предназначенные для включения программы
апоптоза. Этот путь передачи сигнала ПКС схематически можно изобра
зить следующим образом: индукторы ’ рецепторы ’ адаптеры ’ каспазы
первого эшелона ’ регуляторы ’ каспазы второго эшелона. Так, рецептор,
обозначаемый Fas, взаимодействуя с соответствующим лигандом (лиган
дом FasL), трансмембранным белком Т-киллера, активируется и запуска
ет программу смерти клетки, инфицированной вирусом. Тем же путем при
взаимодействии с лигандом FasL на поверхности Th-1 -лимфоцитов или с
антителом к Fas-рецептору погибают ставшие ненужными выздоровев
шему организму В-лимфоциты, продуценты антител, несущие Fas-рецеп
тор. FasL - лиганд, относящийся к многочисленному семейству фактора
некроза опухолей (TNF - tumor necrosis factor), представлен трансмемб
ранными белками, которые внеклеточными участками взаимодействуют
с тримерами лигандов-индукторов. Взаимодействие рецептора и лиганда
приводит к образованию кластеров рецепторных молекул и связыванию
их внутриклеточных участков с адаптерами. Адаптер, связавшись с ре
цептором, вступает во взаимодействие с эффекторами, пока еще неактив
ными предшественниками протеаз из семейства каспаз первого эшелона
(инициирующих каспаз). Взаимодействие адаптера с рецептором и эф
фектором осуществляется через гомофильные белок-белковые взаимо
действия небольших доменов: DD (death domain - домен смерти), DED
(death-effector domain- домен эффектора смерти), CARD (caspase activation
and recruitment domain-домен активации и рекрутирования каспазы). Все
они имеют сходную структуру. Домены DD участвуют во взаимодействии
рецептора Fas с адаптером FADD (Fas-associated DD-protein) и во взаимо
действии рецепторов TNFR1 и DR3 (death receptor 3) с адаптером TRADD
(TNFR1-associated DD-protein). Домены DED участвуют во взаимодей
ствии адаптера FADD с прокаспазами 8 и 10. Адаптер RAIDD (RIP-
associated Ich-l/CED-3 homologous protein with a death domain, RIP -
receptor interacting protein) связывается с прокаспазой-2 через CARD-до-
мены [3,4,9,15].
Применительно к клеткам животных и человека, апоптоз в большин
стве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз - се
мейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые
специфически расщепляют белки после остатков аспарагиновой кисло
ты. На основе структурной гомологии каспазы подразделяются на подсе
мейства: а) каспазы-1 (каспазы 1, 4, 5), б) каспазы-2 (каспаза-2) и в) кас-
пазы-3 (каспазы 3, 6-10) [15]. Однако апоптоз возможен и без участия
каспаз: сверхсинтез белков-промоторов апоптоза Вах и Вак индуцирует
ПКС в присутствии ингибиторов каспаз [7,14]. Среди каспаз различают
35