Упрощенная HTML-версия
18
ствует с супероксидом и образует пероксинитрит в цитозоле и в митохондри-
ях, который, в свою очередь, индуцирует клеточное повреждение через пе-
роксидацию липидов, инактивацию энзимов и других протеинов путем их
окисления и нитрования, а также активацию стрессовых сигнальных путей ( в
частности МАРК- протеинкиназы, активируемые митогенами), матриксных
металлопротеиназ и поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP-1). В митохон-
дриях пероксинитрит вместе с другими реактивными формами кислорода и
азота повреждает разнообразные ключевые митохондриальные энзимы, при-
водя к непрерывной внутриклеточной генерации реактивных форм кислоро-
да. Эта генерация персистирует даже после завершения метаболизма доксо-
рубицина, вызывая дальнейшую активацию транскрипционных факторов и
экспрессию iNOS, приводя в итоге к нарастанию оксидативно-
го/нитрозилирующего стресса. В митохондриях пероксинитрит также запус-
кает высвобождение проапоптотических факторов (в частности, цитохром С
и апоптоз-индуцирующий фактор), управляющих каспазо-зависимым и кас-
пазо-независимым путями клеточной гибели, которые также являются цен-
тральными механизмами доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности.
Пероксинитрит вместе с другими оксидантами также является причиной по-
ломок дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), активируя ядерный энзим
PARP-1. Повреждение ДНК продолжается, сверхактивация PARP иниции-
рует энергетически трудоемкий процесс переноса единиц АДФ-рибозы от
окисленной формы никотинамид-аденин-динуклеотида(NAD+) в ядерные
белки, приводя к быстрому истощению внутриклеточного пула NAD+ и аде-
нозинтрифосфорной кислоты, замедлению гликолиза и процессов митохон-
дриального дыхания, в итоге приводя к клеточной дисфункции и смерти, в
основном путем некроза. Сверхактивация PARP также может способствовать
экспрессии разнообразных воспалительных генов, приводящей к усилению
воспаления и оксидативного стресса, в дальнейшем способствуя сердечно-
сосудистой дисфункции и сердечной недостаточности [157, 24, 94].