Упрощенная HTML-версия
30
активности протеосомы 26S предотвращает направленный протеолиз
и тем
самым влияет на многие внутриклеточные каскады реакций передачи сигнала
(DeMartino G.N., Slaughter C.A., 1999; Myung J. et al., 2001).
В предклинических исследованиях показано, что вызываемое бортезомибом
угнетение
активности
протеосомы
предотвращает
расщепление
внутриклеточных белков, что влияет на многие пути передачи сигнала в клетке.
Поскольку пролиферация, метастазирование и выживание опухолевых клеток
зависят от белков, расщепляемых в протеосоме, то нарушение этих каскадов
реакций может приводить к гибели клеток и торможению опухолевого роста.
Так как активность протеосомы влияет на множество процессов, то
продолжается выяснение других механизмов влияния бортезомиба на
опухолевые клетки (Baumeister W. et al., 1998; Adams J. et al., 1999, 2000;
Goldberg A.L. et al., 2001; Glickman M.H., Ciechanover A., 2002).
В доклинических исследованиях установлено, что бортезомиб оказывал
цитотоксическое действие in vitro в отношении 60 линий клеток, хранящихся в
Национальном институте рака США. Спектр активности бортезомиба
отличается от спектра активности примерно 60 000 других ранее изученных
веществ, что подтверждает новизну механизма действия ингибиторов
активности протеосомы в отношении опухолевых клеток
(Adams J.et al., 1999).
Бортезомиб влияет на рост опухолей в большом количестве моделей
трансплантированных опухолей. В частности, препарат угнетал рост опухоли у
мышей с трансплантированными клетками множественной миеломы человека,
сквамозноклеточного рака человека и мыши, рака предстательной железы,
прямой кишки и молочной железы человека, рака лёгкого мыши (Hideshima T.,
Anderson K.C., 2002). Оценка состояния репродуктивных тканей проведена в
исследованиях общей токсичности. В шестимесячном токсикологическом
исследовании у крыс наблюдались дегенеративные процессы в яичниках при
дозах ≥0,3 мг/м
2
(1/4 рекомендуемой клинической дозы) и дегенеративные
изменения в яичках при дозе 1,2 мг/м
2
. Таким образом, бортезомиб может
оказывать эффект на фертильность представителей обоих полов.