Упрощенная HTML-версия
ассоциированный ген, который предрасполагает к развитию болезни
Крона независимо от генов NOD2 и 1BD5. Он широко распространен в
кишечном эпителии, CD8, С04-лимфоцитах, В-клетках, В-лимфоцитах
памяти. Восприимчивость к болезни Крона определяет также ген аутоли
за
IRGM
, который играет роль в иммунном ответе против микобактерии
туберкулеза и может играть роль в формировании гранулем при болезни
Крона. Помимо
ATGJ6L1
и генов
IRGM
, несколько других локусов были
идентифицированы как усиливающие риск развития болезни Крона,
включая ген для рецептора простагландина ЕР4,
PTGER4
, ген
TBFSF15
,
кодирующий 15 член семейства TNF, и несколько других.
Механизмы, с помощью которых мутации CARD 15 приводят к ВЗК,
связаны с нарушением функции макрофагов и нейтрофилов. Макрофаги
в собственной пластинке слизистой оболочки производят большое коли
чество генов рецепторов NF-kB, обеспечивающих большое количество
рецепторов к провоспалительным цитокинам. Этому феномену может
быть несколько объяснений:
1. В результате измения NOD2 протеина обнаружено повышение ак
тивации NF-kB при ответе на бактериалный мирамил-дипептид, что
приводит к повышенной продукции цитокина ИЛ-1(3.
2. Возможно, что NOD2 имеет добавочную функцию, которая обе
спечивает ингибирование нормальных сигналов TLR1 на CD11 +
антигенпрезентируюшх клетках, а в присутствии бактериального
мирамил-дипептида, напротив повышается специфическая сигна
лизация к NF-kB, и, соответственно, повышение синтеза ИЛ -12.
3. NOD2 играет роль в продукции дефензинов клетками Панета в криптах,
а при его повреждении эта функция клеток Панета резко снижается.
Таким образом, мутация NOD2 может привести к снижению чув
ствительности к бактериальному мирамил- дипептиду, но повышению
активности TLR2 в иммунном ответе на другие бактериальные про
дукты. Недостаток врожденной способности организма к элиминации
бактерии в сочетании с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов
в иммунном ответе на множество бактериальных сигналов повышает
предрасположенность к ВЗК.
Кроме этого, моноциты больных болезнью Крона недостаточно
синтезируют ИЛ- lp и ИЛ-8 в ответе на мурамил-дипептид. Боле того,
мутация NOD2 приводит к снижению способности миелоидных дендрит
ных клеток к выработке ИЛ -10 - противовоспалительного цитокина, что
может повышать иммунный ответ у больных болезнью Крона.
Было проведено множество исследований, доказавших, что у пациен
тов с болезнью Крона снижена размножение, дифференцировка нейтро-
-
122
-