Упрощенная HTML-версия
ющих с ДНК соединений, вызывающих генотоксические изменения. Влияние гормонов на
канцерогенез реализуется и благодаря экспрессии ряда онкогенов под их воздействием.
Таким образом, нормальные и трансформированные клетки постоянно подвергаются
воздействию большого числа гормональных и гормоноподобных факторов. При действии
даже одного гормона в клетках активируется несколько сигнальных систем. Влияние стеро-
идных и других гормонов на метаболические реакции осуществляется посредством рецеп-
ции. После проникновения через наружную клеточную мембрану стероид связывается со
специфическими рецепторами цитоплазмы. В молекуле рецептора 3 домена:
а) связывающийся с гормоном; б) связывающийся с ДНК и в) регуляторный или модулиру-
ющий.
Под влиянием канцерогенных факторов в опухолевых клетках появляются «дефект-
ные» формы рецепторов. Эта деффектность сводится к 2 основным вариантам:
во-первых, в части опухолей обнаруживается связывание гормона с рецептором в ци-
топлазме, но не происходит транслокации этого комплекса в ядро - отсутствие способности
связываться с ядром;
во-вторых, в некоторых опухолях рецепторы связываются с ядром, но эти рецепторы не
заняты гормонами («пустые рецепторы»).
Таким образом, нарушение транслокации комплекса «рецептор-стероид» в ядро стано-
вится одной из причин нечувствительности опухолевой клетки к гормональной регуляции.
Обнаружение «пустых» ядерных рецепторов (что несвойственно нормальным клеткам) свя-
зано либо с нарушением реакции фосфорилирования-дефосфорилирования рецепторов, либо
с их мутацией на уровне первичной структуры (о чем, например, свидетельствует обнаруже-
ние в крови больных раком молочной железы аутоантител к рецепторам эстрогенов).
Пролиферация опухолевых клеток и их чувствительность к стероидам обеспечивается,
кроме внутриклеточных рецепторов, еще и через рецепторы эстрогенов в составе плазмати-
ческих мембран за счет сопряженных с ними систем вторичных посредников и протеинкиназ
(тирозиновой, протеинкиназы С, цАМФ-зависимой протеинкиназы).
Эстрогенный стимул при контакте с опухолевой клеткой может быть в самом начале
опосредован повышением активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой протеинкиназы.
Признание значения мембранной рецепции стероидных гормонов не исключает вовлечения
мембранных рецепторов в передачу сигнала по цепи «мембрана - цитоплазма - ядро», и не
исключает возможность влияния стероидных гормонов на геном нормальных и трансфор-
мированных клеток.
Стероидные гормоны влияют на экспрессию значительного числа генов, в том числе и
на некоторые протоонкогены, участвующие в регуляции митоза. Опухолевые клетки утрачи-
вают зависимость от стероидных гормонов благодаря следующим моментам:
- утрате соответствующих гормональных рецепторов;
- усилению продукции эстромединов и им подобных медиаторов, включая факторы ро-
ста и трансформирующие факторы роста;
- модифицирующему влиянию простагландин-, цАМФ- и полиаминзависимых путей
регуляции чувствительности клеток опухолей к стероидным гормонам;
- относительному увеличению ДНК-связывающего домена рецептора эстрогенов в
сравнении с его гормонсвязывающей областью;
- повышению уровня экспрессии в опухолевых клетках некоторых онкогенов.
Снижение чувствительности опухолевых клеток к гормонам может быть связано и с
образованием новых рецепторов стероидных гормонов, и с тем, что рецепторы стероидных и
тиреоидных гормонов опухолевой ткани не способны к акцептированию соответствующих
гормональных лигандов и к их транслокации в клеточное ядро.
По мере опухолевой прогрессии и достижения опухолью определенной степени авто-
номии ее рост поддерживается появлением на ее поверхности и внутри опухолевых клеток
рецепторов, не свойственных нормальной ткани (так называемых эктопических рецепторов),
и, следовательно, наблюдаемые изменения в гормональной рецепции приобретают
каче-