Упрощенная HTML-версия
крытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превра-
щение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является резуль-
татом стойких изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих клеточ-
ное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально спо-
собной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности
ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены,
вызывающие повреждения ДНК.
Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На
сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по
нуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее - для каждого из 20 известных ретрови-
русных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток различных видов животных
имеется свой
клеточный аналог.
В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкоге-
на неактивен и назван
протоонкогеном.
В опухолевых клетках он активен и называется
кле-
точным онкогеном.
Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный он-
коген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов.
Выделяют 4 основных механизма активации протоонкогенов:
1. Включение (вставка) промотора. Промотор - это участок ДНК, с которым связывает-
ся РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего дей-
ствия промотора способствует его расположение рядом с протоонкогеном («в непосред-
ственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии
определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие гены», которые представляют
собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки
генома клеток.
2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) протоонкогенов, которые в норме об-
ладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно
возрастает, что, в конце концов, может привести к опухолевой трансформации клетки.
3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в ло-
кус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.
4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного
онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.
Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается
экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобел-
ков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение
(трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:
а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы,
постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;
б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают
чувствительность к ингибиторам роста;
в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста. Говоря о трансформации не-
опухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на
гипотезе Хьюгса.
которая в из-
вестной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бес-
смертной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному деле-
нию. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой,
состоящей из трех регуляторных генов:
1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка - инициатора клеточ-
ного деления.
2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка - репрессора I. Репрессор I выклю-
чает функционирование гена-инициатора клеточного деления.
3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка - репрессора II. Репрессор II выключает
функционирование гена-репрессора I.
При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор 1, который выключает ген-