Упрощенная HTML-версия
мембраны и принимать участие в передаче сигналов от поверхности клетки, что приводит к
изменениям уровней внутриклеточных циклических нуклеотидов. Считают, что трансфор-
мирующие белки онкогена ras относятся к классу измененных G-белков, передающих кон-
ститутивный сигнал роста.
Белки, кодируемые тремя онкогенами - myb, myc, fos - размещаются в клеточном ядре.
Под влияние тромбоцитарного фактора роста начинается экспрессия специфического набора
генов (от 10 до 30), включая протоонкогены c-fos и c-myc. Таким образом, эти протоонкоге-
ны могут (при альтерации и разрегулировании) обеспечить определяющий стимул нерегули-
руемого роста клетки и аномальной дифференциации, что характерно для неопластических
процессов.
Онкогены и многостадийный канцерогенез. Рак у человека и химически индуцирован-
ные новообразования у животных обычно развиваются как многостадийный процесс, при
котором аномальная пренеопластическая клетка разрастается в клеточную популяцию с пре-
обладанием клонов со все более нарастающей злокачественностью.
Развитию опухоли предшествует
латентный период,
и весь процесс может занять зна-
чительную часть времени жизни пораженного индивида. Напротив, остротрансформирую-
щие вирусы несут активированные формы тех онкогенов, которые участвуют в развитии ра-
ка невирусного происхождения и индуцируют новообразования в течение нескольких дней
или недель. Многие вирусные онкогены кодируют киназы с многочисленными мишенями в
клетке и поэтому могут вызывать резкие изменения, для реализации которых при медленно
развивающихся новообразованиях потребовалось бы несколько различных мутаций.
Экспрессия вирусных онкогенов управляется мощными регуляторами: промоторами и
усилителями в провирусных ДТП. Трансформирующий потенциал клеточных гомологов тех
же самых генов может активироваться механизмами, не вызывающими столь высокого
уровня экспрессии, например, точечными мутациями белков в 12-й или 61-й аминокислот-
ных позициях, кодируемых человеческими опухоль-ассоциированными онкогенами га§.
Активированные гены газ из клеток человеческой опухоли способны трансформировать
иммортализованные (бессмертные) линии клеток, но не могут вызвать полной морфологиче-
ской трансформации первичных культур клеток. В то же время комбинация клонов с активи-
рованными генами туе и ras приводит к полной трансформации в первичных культурах кле-
ток.
Таким образом, в этой системе гены туе могут дополнить трансформирующую актив-
ность человеческих онкогенов ras. Вместе с тем, когда в активированный онкоген ras встра-
иваются мощные усилители транскрипции, этот ген может и сам трансформировать первич-
ные культуры фибробластов. Следовательно, необходимость участия в трансформации мно-
гих генов может определяться уровнем экспрессии онкогена, и в новообразованиях in vitro
может активироваться более одного клеточного онкогена.
Вклад идентификации и анализа человеческих онкогенов в клинику может оказаться
значительным. Знание специфических протоонкогенов, служащих мишенями для внешних
канцерогенов, и природы наведенных изменений может обеспечить лучшие методы для
установления истинной роли кандидатов в канцерогены и для выработки превентивных мер.
Знание молекулярных механизмов, посредством которых онкогены трансформируют клетки,
позволило бы также более точно и специфично определять мишени для фармакологического
воздействия.
Механизмы канцерогенеза (патогенез опухолевого роста)
Канцерогенез - длительный процесс накопления генетических повреждений. Латент-
ный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений)
может длиться до 10-20 лет. Возникновение опухоли - это многостадийный процесс, вклю-
чающий 3 этапа (стадии):
I этап -
инициация
(трансформация) - приобретение исходной нормальной клеткой спо-
собности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу для от-