Упрощенная HTML-версия
нов ras. Возможна и другая альтернатива - активация всех онкогенов может оказаться ре-
зультатом неопластического состояния, а не его первопричиной.
Большинство опухолей человека являются клональными или олигоклональными, т.е. в
популяции составляющих их клеток доминирует потомство одной или нескольких клеток, а
доминантные клеточные клоны маркированы хромосомными аномалиями, такими, напри-
мер, как реципрокные транслокации между хромосомами 9-й и 22-й пары при хроническом
миелолейкозе (с образованием филадельфийской хромосомы - Ph^) или между хромосомами
8-й и 14-й пары - в случае лимфомы Беркитта.
Гены, находящиеся в сайте перестроенной ДНК или рядом с ним и являющиеся перво-
причиной этих цитогенетических изменений, могут играть определенную роль в развитии
опухолей. В настоящее время благодаря методике гибридизации определено при-
близительное положение 20 протоонкогенов в хромосомах человека. Некоторые из этих ге-
нов расположены вблизи точек разрыва хромосом, трансформируемых при определенных
опухолях (q,p -соответственно длинное и короткое плечо хромосомы; cen - центромер; ter -
терминал).
Например, лимфома Беркитта. Установлено, что 8-я хромосома, в которой у человека
имеется с-myc ген, неизменно участвует в транслокации клеток лимфомы Беркитта. На
уровне ДНК транслокация состоит в рекомбинации между локусом с-myc гена 8-й хромосо-
мы и локусом гена иммуноглобулина, расположенного обычно вблизи гена тяжелой цепи в
14-й хромосоме или, реже, вблизи гена легкой цепи во 2-й или 22-й хромосомах.
У большинства больных хроническим миелозом Рh-хромосома присутствует как в по-
раженных клетках, так и в поколениях нормальных клеток костного мозга. При этом заболе-
вании костный мозг и периферическая кровь заселена потомками кроветворной стволовой
клетки, сохранившими способность дифференцироваться в красные кровяные клетки, мега-
кариоциты и гранулоциты. Но пролиферация гранулоцитов аномальная и чрезмерная, что и
вызывает клинические проявления хронического миелоза. Гены, экспрессия которых альте-
рируется вследствие формирования Рh-хромосомы, рассматриваются как возможные винов-
ники развития хронического миелоза. Человеческий гомолог протоонкогена c-abl располо-
жен вблизи точки разрыва 9-й хромосомы при транслокации «9-22» и при обмене переходит
в 22-ю хромосому.
Амплифицированные протоонкогены
(амплификация - увеличение числа копий) в опу-
холях человека. Увеличение числа копий гена на клетку (амплификация гена) проявляется
на цитогенетическом уровне формированием небольших хромосомоподобных структур,
называемых
двойными малыми хромосомами.
Они присутствуют во многих разновидностях
опухолевых клеток. Полагают, что гены, критические для роста неопластических клеток,
могут амплифицироваться в процессе формирования опухоли. Первым амплифицированным
онкогеном, опознанным в опухолевых клетках человека, был ген c-myc, который экспресси-
ровался на высоком уровне в случае промиелоцитарного лейкоза, а также в ряде случаев ра-
ка желудка, мелкоклеточного рака желудка, карциноме толстой кишки. Ген N-myc, род-
ственный гену c-myc, имеет высокий уровень амплификации и/или экспрессии в большин-
стве нейробластом, в нейроэндокринных опухолях.
Функции онкогенов:
1. Онкогены влияют на ростовые факторы и рецепторы. Пролиферация и дифференци-
ация нормальных клеток регулируется сигналами, поступающими от связей факторов роста
(например, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста не-
рвов) с рецепторами на поверхности клетки. Установлено, что белки, кодируемые онкогена-
ми, состоят в близком родстве с этими ростовыми факторами - отсюда, нерегулируемый
рост.
2. Белки, кодируемые онкогеном ras, ассоциированы с внутренней поверхностью кле-
точной мембраны. Их функциональная активность, состоящая в связывании ГТФ, является
вкладом в функциональную активность ГТФ-связывающих, или G-белков. G-белки могут
ассоциировать с аденилатциклазным комплексом на внутренней поверхности клеточной