Упрощенная HTML-версия
нормальные формы онкогенов очень консервативны. Для каждого из них существуют чело-
веческие гомологи и, как полагают, они выполняют в нормальных клетках жизненно важные
функции, а онкогенный потенциал приобретается генами только после функционально зна-
чимых изменений (например, после рекомбинации с ретровирусами). О таких генах говорят
как о
протоонкогенах.
Нуклеотидные последовательности белков кодирующих областей вирусных онкогенов
отличаются от таковых для протоонкогенов. Принципиально отличается регуляция экспрес-
сии вирусных и клеточных генов. Например, нормальные клеточные формы онкогена могут
экспрессироваться без трансформации клетки, хотя экспрессия обычно протекает на более
низком уровне и/или с более жесткой регуляцией, чем для вирусных онкогенов, экспресси-
руемых провирусом.
Инфицирование ретровирусами, не содержащими онкогенов, может вызвать новообра-
зования после достаточно длительного латентного периода. Общим механизмом такой онко-
генной активности является активация клеточных протоонкогенов.
Ретровирусы человека.
Вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV) являются ре-
тровирусами, реплицирующимися преимущественно в лимфоцитах человека. Инфицирова-
ние HTLV типа I вызывает развитие специфического типа Т-клеточного лейкоза у взрослых,
особенно в Южной Японии и странах Карибского бассейна, причем рост Т-клеток идет неза-
висимо от экзогенных факторов. Инфицирование вирусом HTLV-III ассоциируется со СПИ-
Дом, а инфицирование вирусом
LAV -
с лимфаденопатией. Полагают, что вирусы HTLV не
содержат клеточно-зависимых онкогенов; они меняют поведение клетки-хозяина путем воз-
действия на них собственными регуляторными белками.
Нормальная человеческая ДНК содержит структуры, которые могут оказаться провиру-
сами и генетически передаваться половыми клетками. Фрагментация нормальной клеточной
ДНК активирует трансформирующие гены, что лишний раз подтверждает концепцию об ак-
тивации протонкогенов нормального генома при формировании опухоли.
Некоторые из трансформирующих генов, обнаруженные путем трансфекции (транс-
фекция - экспериментальное введение гена непосредственно в культуру тканей) клеток с
помощью ДНК, взятой из клеток опухолей человека, идентифицированы и принадлежат в
основном к семейству «rac». Первым был идентифицирован человеческий гомолог онкогена
вируса мышиной саркомы Гарвея (названный С-racн), кодирующий белок с молекулярной
массой 21 кД, названный р21. Онкоген С-гасн был активирован в линии клеток, выделенных
из карциномы мочевого пузыря человека. Уровень экспрессии белка р21 в трансформиро-
ванных вирусом саркомы Гарвея клетках достаточно высок. Экспрессия С-гасн, вызванная
сцеплением этого клеточного гена с вирусными регуляторными элементами, достаточна для
индуцирования трансформации клеток.
Способность к трансформации клеток определяется точечными мутациями,
которые
приводят к подмене аминокислот в 12-й или 61-й аминокислотной позиции белка р21. Таким
образом, этот протоонкоген активируется либо изменением регуляции, либо мутациями в
структуре белка. Чаще всего активирован в человеческих опухолях второй ген семейства гас
- человеческий гомолог трансформирующего гена вируса мышиной саркомы Кирстена,
названный С-rack.
Около 20% ДНК из различных новообразований человека содержит ген С-гаск, транс-
формирующий клетки в опухолевые при трансфекции. Белок, кодируемый геном С-гаск - это
та же самая молекула р21, и его трансформирующая активность связывается со структурной
мутацией белка, аналогичного той, что характерна для гена С-гасн. Но эта мутация отсут-
ствует в ДНК, извлеченной из нормальных тканей больных, пораженных карциномами, ко-
торые содержат активированный ген С-гаск.
Трансформация может индуцироваться и третьим членом этого семейства, названным
rasN. Активация rasN имеет место в 10-20% случаев острых миелойдных лейкозов человека.
У человека активированные гаs-гены найдены лишь в небольшой части опухолей, что озна-
чает, что в человеческих опухолях имеют место еще не идентифицированные изменения ге-