Упрощенная HTML-версия
ный рост клеток.
Химический канцерогенез начал развиваться с 1775 года, когда английский врач Perci-
vall Pott описал опухоли мошонки у трубочистов. В 1918 году японские исследователи
Yamagiva и Ichikawa получили рак кожи у мышей и кроликов, которым в течение нескольких
месяцев наносили на кожу угольный деготь. С этого момента начинаются систематические
исследования в области химического канцерогенеза. В настоящее время химические канце-
рогены классифицируют по ряду признаков:
I. По исходной канцерогенной активности
их делят на
истинные
или конечные канце-
рогены и про- или
преканцерогены.
Истинные канцерогены - это вещества, молекулы кото-
рых способны непосредственно превращать нормальную клетку в опухолевую, не изменяя
структуру своей молекулы. Их сравнительно мало. К ним относятся алкилирующие соедине-
ния (уранилиприт, пропиолактон и др.). Эти вещества в небольших дозах вызывают развитие
злокачественных опухолей следующим образом: они алкилируют атомы соответствующих
оснований ДНК, после чего следует спонтанное гидролитическое расщепление N-
гликозидной связи, а затем расщепляется и пораженная цепь ДНК.
Преканцерогены (проканцерогены) - химические вещества, приобретающие бластомо-
генную активность после метаболических превращений в организме. К ним относится диме-
тилсульфат, уретан, этионин, азотистый иприт, четыреххлористый углерод и др. Активация
преканцерогенов осуществляется благодаря окислению их монооксидазами (гидролазами),
локализованными в микросомальной фракции гепатоцитов, точнее в мембранах эндоплазма-
тического ретикулума: цитохром Р-450 и оксидазы флавиновой природы. Окисленные про-
канцерогены (например, эпоксиды) могут подвергаться детоксикации эпоксидгидратазой,
глутатионтрансферазой и другими ферментами.
Необезвреженные эпоксиды проникают в ядро клетки и связываются там с ДНК, вызы-
вая мутацию. ДНК может репарировать с восстановлением до исходного состояния, либо
мутация сохраняется.
Из большого семейства цитохромов Р450 основную причастность к
развитию рака, например, рака легкого, имеет цитохром Р450 1А1. Свое действие он реали-
зует по следующим механизмам:
а). Запускает каскад протеинкиназы С увеличением репликации ДНК и тканевой про-
лиферации.
б). Генерирует свободные радикалы.
в). Образует реактивные интермедиаты ксенобиотиков, например, образование цито-
хромом Р450 IAI реактивных интермедиатов полициклических ароматических углеводоро-
дов (ПАУ). Эпоксиды ПАУ, генерируемые цитохромом Р450 1А1, в дальнейшем могут под-
вергаться детоксикации при участии ряда ферментов, но при высокой скорости образования
эпоксидов или низкой активности ферментов детоксикации реактивные интермедиаты про-
никают в ядро клетки, взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами с образованием аддук-
тов ДНК (аддукты ДНК - химические соединения, ковалентно связанные с ДНК и модифи-
цирующие ее структуру) и
появлением мутации.
Как ни парадоксально, но именно эти оксидазы флавиновой природы и цитохром Р450,
окисляющие чужеродные и образующиеся в организме токсические продукты (переводя их
из жирорастворимого состояния в водорастворимое, после чего они легко удаляются из ор-
ганизма, связавшись с глюкуроновой кислотой, сульфатами или глутатионом), биотранс-
формируют преканцерогены в канцерогены, а, переводя их в водорастворимую форму, уве-
личивают их канцерогенную активность.
2. По происхождению
различают экзогенные, эндогенные и «полуэкзогенные» канце-
рогены.
Экзогенные
образуются и присутствуют во внешней среде. К ним относятся поли-
циклические ароматические углеводороды (корпускулярная фаза сигаретного дыма), нитро-
замины (газовая фаза дыма сигарет), азокрасители, которые раньше широко применялись в
кондитерской промышленности; афлатоксины, являющиеся продуктами жизнедеятельности
плесневых грибков из рода А8рег@П1и8, поражающие арахис и злаковые культуры в дожд-
ливое время года. Аминоазосоединения обладают выраженной органотропностью, а поли-