Стр. 22 - 2

22
цитокины. Бактериально-индуцированный цитокиновый ответ определяет исход
пневмонии [155, 206].
Цитокины регулируют экспрессию большинства соотвествующих генов путем
активации транскрипционных факторов, таких как NF-κB [176]. J.P. Mizgerd и соавт.
показали, что в ответе на бактериальный стимул в лёгких принимают участие одна из
субъединиц фактора транскрипции NF-κB RelA и субъединица p50 [159, 161, 162]. RelA
необходима для транскрипции хемокинов и молекул адгезии; повреждение механизма
RelA приводит к нарушению клиренса бактерий в лёгочной ткани у мышей [75].
Напротив, р50 ограничивает экспрессию генов провоспалительных цитокинов [176].
Нарушение механизма транскрипции рецепторной субъединицы р50 приводит к
повышению летальности вследствие острого лёгочного повреждения, несмотря на
эффективный бактериальный клиренс [161, 162]. Таким образом, залогом благоприятного
разрешения пневмонии является баланс двух протеинов RelA и p50, обладающих
оппозиционными действиями на экспрессию их генов [176].
В ранней фазе цитокинового ответа ФНО-α и ИЛ-1 активируют NF-κB. Отсутствие или
недостаточные сигналы от ФНО-α или ИЛ-1 приводят к нарушению последовательности
иммунного ответа при пневмонии, вызванной Escherichia coli или Streptococcus
pneumoniae [163].
Высвобождение ФНО-α и ИЛ-1 быстро индуцируются за счет имеющихся на них
рецепторах для микробных антигенов. Любая ядросодержащая клетка способна
экспрессировать данные цитокины. В экспериментах in vitro эти цитокины индуцируют
экспрессию генов (хемокинов и молекул адгезии), что приводит к повышению
проницаемости сосудов микроциркуляторного русла [163]. In vivo инстилляция или
трансгенная экспрессия данных цитокинов приводит к развитию воспаления, включая
аккумуляцию нейтрофилов и экстравазацию плазмы [140].
Описанные механизмы представляют собой раннюю фазу цитокинового ответа,
возникающую в минимально короткие сроки на различные стимулы.
Взаимодействие паттернов экспрессии генов и общность воспалительного ответа ФНО-α
и ИЛ-1 обеспечивается взаимодействием этих цитокинов с соответствующими
рецепторами. ФНО-α связывается с рецепторами-1 и -2 ФНО, каждый из которых
индуцирует внутриклеточный сигнал и экспрессию генов [153]. ИЛ-1α и ИЛ-1β
связываются с рецептором-1 ИЛ-1, который активирует внутриклеточный сигнал и
экспрессию генов; и с рецептором-2 ИЛ-1, который функционирует в качестве
«приманки» к рецептору, но сам не способен к внутриклеточному сигналу и индукции
генов [167].