Упрощенная HTML-версия
*
стильбэстроловые эстрогены подобно бензпирену способны вызывать транс
формацию эмбриональных фибробластов в клеточной культуре.
Следует отметить, что канцерогенной активностью обладают не сами гормоны, а
их метаболиты, возникающие в результате окисления и инактивации этих гормонов.
Образовавшиеся метаболиты взаимодействуют с ДНК и другими макромолекулами,
благодаря чему реализуется канцерогенный эффект. Оказалось, что эстрогены индуци
руют образование (например, в почках) аддуктов ДНК, посредством формирования
промежуточных реагирующих с ДНК соединений, вызывающих генотоксические изме
нения. Влияние гормонов на канцерогенез реализуется и благодаря экспрессии ряда он
когенов под их воздействием.
Таким образом, нормальные и трансформированные клетки постоянно подверга
ются воздействию большого числа гормональных и гормоноподобных факторов. При
действии даже одного гормона в клетках активируется несколько сигнальных систем.
Влияние стероидных и других гормонов на метаболические реакции осуществляется
посредством рецепции. После проникновения через наружную клеточную мембрану
стероид связывается со специфическими рецепторами цитоплазмы. В молекуле рецеп
тора 3 домена:
- домен, связывающийся с гормоном;
- домен, связывающийся с ДНК;
- домен регуляторный или модулирующий.
Под влиянием канцерогенных факторов в опухолевых клетках появляются «де
фектные» формы рецепторов. Эта деффектность сводится к 2 вариантам:
во-первых, в части опухолей обнаруживается связывание гормона с рецептором в
цитоплазме, но не происходит транслокации этого комплекса в ядро - отсутствие спо
собности связываться с ядром;
во-вторых, в некоторых опухолях рецепторы связываются с ядром, но эти рецеп
торы не заняты гормонами («пустые рецепторы»).
Таким образом, нарушение транслокации комплекса «рецептор-стероид» в ядро
становится одной из причин нечувствительности опухолевой клетки к гормональной
регуляции. Обнаружение «пустых» ядерных рецепторов (что несвойственно нормаль
ным клеткам) связано либо с нарушением реакции фосфорилирования-
дефосфорилирования рецепторов, либо с их мутацией на уровне первичной структуры
(о чем, например, свидетельствует обнаружение в крови больных раком молочной же
лезы аутоантител к рецепторам эстрогенов).
Пролиферация опухолевых клеток и их чувствительность к стреоидам обеспечи
вается, кроме внутриклеточных рецепторов, еще и через рецепторы эстрогенов в соста
ве плазматических мембран за счет сопряженных с ними систем вторичных посредни
ков и протеинкиназ (тирозиновой, протеинкиназы
С
, цАМФ-зависимой протеинкина-
зы).
Эстрогенный стимул при контакте с опухолевой клеткой может быть в самом
начале опосредован повышением активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой
протеинкиназы. Признание значения мембранной рецепции стероидных гормонов не
исключает вовлечения мембранных рецепторов в передачу сигнала по цепи «мембрана
- цитоплазма - ядро», и не исключает возможность влияния стероидных гормонов на
геном нормальных и трансформированных клеток.
Стероидные гормоны влияют на экспрессию значительного числа генов, в том
числе и на некоторые протоонкогены, участвующие в регуляции митоза. Опухолевые
клетки утрачивают зависимость от стероидных гормонов благодаря следующим мо
ментам:
Футрате соответствующих гормональных рецепторов;
39