Упрощенная HTML-версия
или соседними клетками без сопутствующего воспалительного процесса.
В настоящее время уже идентифицированы
участвующие в апоптозе
или, наоборот, сдерживающие апоптоз. 11ослелние относятся к семейству bcl-
2. Так, ген bcl-2 впервые был обнаружен в участке хромосомной транслокации
t( 14; 18) в В-клеточной лимфоме. Его роль антиапомтическая - он
предотвращает гибель клеток. Мощным апоптотическим эффектом обладают
ростовые факторы. Действие большинства ростовых факторов происходит
через специфические рецепторы или FAS-рецепторы и реализуется через
семейство генов bcl-2.
Вместе с тем, в семейство генов bcl-2 входят гены, усиливающие апоптоз:
bax, bak и bad. Усиливают апоптоз белки, синтез которых кодируется такими
генами как р53, с-шус. АРО-1/Fas. Индукция апоптоза также может быть
обусловлена увеличением эндогенного уровня глюкокортикоидов и
туморнекротического фактора (TNF-a) - цитокина, секретируемого
макрофагами, моноцитами, лимфоидными клетками, фибробластами.
Взаимодействие трех молекул TNF-a с туморнекротическим рецептором
первого типа (TNF-RI) “сшивает’ рецепторы с образованием тримеров.
Тримеризация рецептора дает начало самосборке под плазматической
мембраной сложной белковой конструкции, получившей название «доменов
смерти» - специфической последовательности, присутствующей во
внутриклеточной части рецептора и абсолютно необходимой для передачи
цитотоксического сигнала (сигнал гибели).
Сигнал гибели активирует цистеиновые протеазы (1СЕ-подобные
протеазы), которые осуществляют расщепление специфических субстратов
{ламинов - белков, составляющие основу ядерной мембраны; PARP - poly
(ADP-ribose) polymerase, фермента, участвующего в репарации ДНК; RNP -
рибонуклеопротеидных комплексов}.
Снижение способности к апоптозу у опухолевых клеток играет
существенную роль в развитии многих опухолей и осуществляется это с
помощью различных механизмов:
1. Ауто- и паракринное повышение экспрессии ростовых факторов и
рецепторов к ним, возникающее в опухолевых клетках вследствие активации
онкогенов, что делает клетки опухолевого клона независимыми от
микроокружения и облегчает их метастазирование.
■»
2. Мутации в генах bcl-2 и р53, контролирующих суицидальную
программу, что сопровождается превращением их из индукторов в ингибиторы
апоптоза.
3. Торможение апоптоза в результате нарушений его эффекторных
механизмов и путей передачи проапопгических сигналов (например,
блокирование рецепторов ретиноевой кислоты - одного из мощных
эффекторов апоптоза).
4. Уменьшение количества FAS-рецепторов на поверхности клетки или
нарушение связывания этих рецепторов со своими лигандами (FAS-L). FAS-
L выделяется цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками и является
52