Упрощенная HTML-версия
TLR и NLR - это субьединицы NOD, опеределяемые в макрофагах,
дендритных летках, клетках Панета, эпителиальных клетках (рис. 48). TLR
не представлен на поверхности клеток кишечного эпителия в большом
количестве, а вот NLR содержится во всех клетках и играет важную роль
в защите слизистой оболочки кишки от микробов. NOD2 является доми
нантным аллелем, в случае его мутации возрастает риск развития воспали
тельных заболеваний кишечника в 40 раз. При экспрессии мутированного
гена активируются процессы, снижающие механизмы резистентности
слизистой оболочки кишки. В условиях функционирования аллеля NOD
зашита эпителия заключается в том, что NOD через активацию ядерного
фактора транскрипции NF-kB инициирует синтез антибактериального пеп
тида а-дефензина. Мутации гена NOD снижают синтез а-дефензина, что
способствует регрессу сопротивляемости эпителия микробной агрессии.
В дендритных клетках NOD2 после образования фагосомы (инфламасо-
мы) через активацию прокаспазы-1 с образованием каспазы-1 происходит
индукция синтеза провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-18.
Ген NOD2/CARD15
ГЕН
I ■
т
н и м I H
i
i
i
Arg702Trp Gly908Arg Leu1007fslnsC
ПРОТЕИН
1
CARD I CARD
Щ
NBD |
LRR
|
Рис. 48. Ген N01)2 и протеин (no J. Van Limbcrgcn ct al., 2007)
Мурамил-дипептид, содержащийся в бактериальной стенке включает
идентичную мутировавшему NOD2 последовательность аминокислот
ных остатков лейцина, благодаря чему NOD2 распознает этот белок
и
активирует через фермент треонинсеринкиназу-2 нуклеарный фактор
транскрипции NF-kB, который
активиру ет
синтез провоспалительных
цитокинов ИЛ -12
и
ИЛ-23
в
макрофагах
и
лимфоцитах. Кроме того,
NF-kB снижает апоптоз, способствуя увеличению продолжительности
жизни лимфоцитов, их персистенции в собственной пластинке слизистой
оболочки, что ведет хронизации воспаления. Таким образом, последствия
мутации NOD2 вызывают изменения продукции цитокинов, ассоцииро
ванные с развитием болезни Крона и язвенного колита.
120